2014-08-11 肿瘤瞭望 肿瘤资讯根据一项新的报道,在过去的几年中,随着酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在肿瘤治疗中迅速而广泛的应用,严重的药物与药物之间的相互作用逐渐增多。为保障TKIs的安全使用,“每位患者的用药情况都需要评估”,来自荷兰代芬特尔医院的Frank G.A博士及其同事在今年7月份的《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表的文章中如此评价。该文章就TKIs与常规处方药、非处方药、草药之间目前已知的及疑似的相互作用进行了全面概述。迄今为止由美国食品和药物管理局及欧洲药品管理局批准的15种TKIs药物接受了评估,分别为阿西替尼(Inlyta,辉瑞),克唑替尼(Xalkori,辉瑞),达沙替尼(Sprycel,美国百时美施贵宝-大冢药业),厄洛替尼(特罗凯,Osi药业),吉非替尼(易瑞沙,阿斯利康),伊马替尼(格列卫,诺华),拉帕替尼(Tykerb,葛兰素史克),尼洛替尼(Tasigna,诺华),帕唑帕尼(Votrient,葛兰素史克),瑞戈非尼(Stivarga,拜耳),ruxolitinib (Jakafi,因赛特),索拉菲尼(多吉美,拜耳),舒尼替尼(索坦,辉瑞),凡德他尼(Caprelsa,阿斯利康),威罗菲尼(Zelboraf,罗氏)。研究人员为指导肿瘤科医生、血液科医生及临床药剂师在处理日常临床实践中TKIs治疗过程中药物间的相互作用,提供了详细的建议。他们指出许多“临床相关”的药物与TKIs的相互作用已被发现,绝大多数涉及到药物生物利用度的改变,主要与抑酸药物带来的胃PH值改变、细胞色素P450同工酶引起的代谢以及QTc间期延长有关。与抑酸药物之间的相互作用抑酸药例如质子泵抑制剂,H2拮抗剂及制酸剂,都能使绝大多数TKIs的吸收情况大大改变。TKIs为弱碱性,在胃内以电离和非电离两种形式存在。抑酸药将使胃内PH从1升高到4,这会打破TKIs两种存在形式间的平衡,使难溶的非电离形式增多,结果就是可吸收药物减少,从而导致血药浓度的降低。这种TKIs与制酸药物之间的相互作用,对克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和帕唑帕尼特别重要。研究者指出,这些药物的联合使用可使口服TKIs吸收情况产生实质性的改变。因此研究者建议,如果可能的话应“避免这些TKIs与质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂的联合使用,或者至少错开几个小时分别服用药物”。抑酸药与其他TKIs间的相互作用则较少。研究者指出质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂可与伊马替尼、阿西替尼、ruxolitinib、索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼、威罗菲尼同时使用。然而他们单独指出尼洛替尼,建议可与质子泵抑制剂同时使用,但H2拮抗剂必须在尼洛替尼前10小时或尼洛替尼后2小时服用,而制酸剂则需在尼洛替尼前2小时或后2小时服用。他们还指出对于瑞戈非尼与抑酸药间可能的相互作用目前还没有明确的数据。剂量调整的建议研究接着强调了TKIs与药物间潜在的相互作用与经细胞色素P450同工酶代谢有关。尤其要注意几种药物,特别是CYP3A4抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)及CYP3A4诱导剂(例如利福平和恩杂鲁胺),他们对任何TKI的血药浓度均有很大的影响,索拉菲尼和凡德他尼除外。在许多情况下,这种相互作用的结果就是TKIs血药浓度的增加,随之而来的就是药物毒性的增加。我们需要采取的措施就是要么避免两种药物的同时使用,要么降低TKI的剂量。然而在其他一些情况下,相互作用的结果是导致TKI血药浓度的下降,那么则需增加TKI的剂量。调整可以是增加或者减少50%药物剂量。研究者为每种TKI均提供了详细的建议。以下药物组合应避免同时使用:克唑替尼+酮康唑,吉非替尼+伊曲康唑,凡德他尼+利福平,瑞戈非尼+利福平,瑞戈非尼+酮康唑。以下TKI与酮康唑同时使用时应降低TKI剂量:阿西替尼,达沙替尼,厄洛替尼,拉帕替尼,尼洛替尼,帕唑帕尼,ruxolitinib及舒尼替尼。以下TKI与利福平同时使用时应增加TKI剂量:阿西替尼,克唑替尼,达沙替尼,厄洛替尼,吉非替尼,伊马替尼,尼洛替尼,ruxolitinib及舒尼替尼。卡马西平+拉帕替尼,卡马西平+帕唑帕尼,苯妥英钠+帕唑帕尼,这三种用药方案时应降低TKI剂量。研究者指出以下联合用药可“安全使用”:索拉菲尼+利福平,索拉菲尼+酮康唑,凡德他尼+伊曲康唑。其他能影响细胞色素P450体系的还有西柚,它可作为CYP3A4抑制剂。西柚已证实可增加11%的舒尼替尼曲线下面积(表示较高的血药浓度)(Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:695-703),增加29%的尼洛替尼曲线下面积(J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194)。因此建议服用舒尼替尼和尼洛替尼时避免服用西柚汁,且不要与其他TKIs同时服用。研究者强调了当外排转运P-糖蛋白参与时,潜在的相互作用在药物吸收过程中就会发生。一些TKIs(例如帕唑帕尼、拉帕替尼和吉非替尼)是P-糖蛋白抑制剂,因此可以增加其他作为P-糖蛋白底物的药物(例如地高辛,伊立替康和紫杉醇)的生物利用度。另外,建议当抑制P-糖蛋白的TKIs与治疗窗较窄的P-糖蛋白底物(例如地高辛,环孢素和他克莫司)联合使用时,应该进行广泛的治疗药物检测。罕见却可能致命的相互作用一种罕见但却能致命的相互作用就是QTc间期延长和随后而来的尖端扭转性室速。已证实可引起QTc间期延长的TKIs有克唑替尼,吉非替尼,拉帕替尼,尼洛替尼,帕唑帕尼,索拉菲尼,舒尼替尼,凡德他尼及威罗菲尼。研究人员表示,临床肿瘤学家需要“更好地了解”当延长QTc间期的药物与TKIs同时使用时的风险,药剂师则需定期检查这些QTc间期延长药物和CYP3A4抑制剂的伴随使用情况。他们指出,“特别需要注意的QTc间期延长药物有5HT3拮抗剂,抗生素,抗真菌药及非处方药(例如多潘立酮),因为这些药物常用于同时使用TKIs的患者。”“除非绝对必要”,延长QTc间期的TKIs和其他类似作用的药物“应避免同时使用,如果非得使用,应在联合使用开始前24~48小时及使用后1周做ECG。”研究者建议。其他可能的相互作用目前,已有TKIs与其他药物药效学相互作用的案例报道。例如,伊马替尼可通过引起体液潴留增加甲氨蝶呤的毒性,舒尼替尼和伊马替尼可通过干扰垂体水平上的甲状腺激素从而拮抗甲状腺素的治疗。此外,同时使用可影响胃肠道菌群的抗生素可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环,降低瑞戈非尼的吸收。为了提高TKIs在肿瘤治疗中的安全性,对联合处方药、草药补充剂、生活中的食物和饮料(例如西柚汁),心血管风险因素和体格检查等因素进行全面评估是非常必要的。为此,肿瘤学家、血液学家、临床药师、家庭医生及心血管专家之间的密切合作是势在必行的。研究者建议,“在疑似相互作用的情况下,如果没有药代动力学数据,医生和药师应权衡现有的证据,如果可能的话,用已知的药代动力学数据为个别患者推算,并且密切监视毒性反应”。
根据这逻辑,最近我们中心设计了低剂量地西他滨联合减低剂量的CAG(细胞毒药物为之前CAG的一半剂量)方案(DCAG)治疗老年AML。①G-CSF预激治疗:G-CSF后6 h应用地西他滨更易促进细胞分化[22],同时对增生低下白血病细胞,刺激细胞由G0/G1期进入S期,利于DNMT1的去除;②地西他滨选择15 mg/m2/d×5天:根据体内地西他滨剂量对DNA甲基化去除的程度,即15 mg/m2/d与FDA推荐的20 mg/m2/d 几乎等同[19]或更低[17],再参照FDA推荐地西他滨总量20 mg/m2的5天方案 ③ 地西他滨应用后48 h联合小剂量阿克拉霉素和小剂量阿糖胞苷:细胞与地西他滨接触48 h后因DNA甲基化而沉默的肿瘤抑制基因恢复表达[23],地西他滨与阿糖胞苷有协同作用[24]。2010年10月我们中心采用DCAG诱导治疗1例78岁AML-M2患者,一个疗程达CR,后维持巩固治疗,随访至今该患者仍为完全缓解状态,在初步取得良好疗效的基础上我们组织了国内10余个中心参加的全国多中心临床试验(ChiCTR-ONC-11001700)。50例老年AML和高危MDS患者接受了DCAG诱导治疗,中位年龄65(60~80岁)岁,370岁患者15例,48例可评估的患者,CR 77.1%,4周早期死亡率5.7%,7/13例伴异常细胞遗传学患者达到了完全细胞遗传学缓解。中性粒细胞恢复至0.5×109/L中位时间12天,血小板恢复至20×109/L中位时间11天[25]。常规化疗并不能治愈大多数老年AML,根据不同研究中心报道结果,染色体分层预后好、中等和差的老年AML患者5年的总生存率分别为19%,7%和0%[1]。由于老年AML体能差、多伴发各种脏器功能不全,代偿功能减退,所以不是allo-HSCT的最佳对象。众所周知移植的优势在于疾病低复发率和长无病生存率,但老年患者治疗相关死亡率高。近年来非清髓移植或减低剂量预处理(RIC)方案的应用明显降低了移植相关风险,使老年AML患者接受allo-HSCT成为可能。国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)数据显示,近10年来60岁以上AML患者接受非清髓或RIC移植比例有所增加,每年约6%初治老年AML患者接受allo-HSCT[26]。回顾性分析显示RIC移植似乎优于单纯化疗[1,27],但这移植的优势主要局限在<70岁的老年AML患者中。Lübbert等[28]单中心研究尝试通过地西他滨移植前桥接作用降低移植相关死亡率,并且上调HLA表达加强移植物抗白血病(GVL)作用。作者报道了15例中位年龄69岁老年患者(9例AML,6例MDS),均以地西他滨15 mg/m2,q8h,连用3天,6周一周期。预处理方案为氟达拉滨、卡莫司汀和马法兰。移植物抗宿主病(GVHD)发生率无增加,移植后中位缓解时间为5个月,1年生存率47%,2年生存率30%。根据对诱导化疗的反应性、细胞遗传学和分子生物学分层、并发症和HLA完全相合的供者这5个参数筛选能进行移植的老年AML患者[1]。最近国内艾辉胜教授[29]采用常规化疗(米托蒽醌+阿糖胞苷)联合微移植治疗30例老年AML,中位年龄68岁(60~88岁),缓解率和中位生存期明显高于单纯化疗者,无GVHD发生,2年总生存率达38.9%,中性粒细胞和血小板恢复较常规化疗组快,认为微移植除增加抗白血病作用外,尚能促进造血细胞的恢复,是一个安全、有效的治疗方法。DCAG联合微移植治疗老年AML是否使更多的老年AML患者受益?2013年8月我们中心采用DCAG联合微移植治疗4例初诊70岁以上老年AML,其中2例为高白细胞白血病,4例均达CR,中位随访5个月均存活,我们期待着不久的将来能看到相关的研究报道。FDA推荐的地西他滨剂量为20 mg/m2/d×5天,诸多临床试验均采用此剂量单用或联合治疗AML和MDS。然而2013年美国血液学年会上Saunthararajah[30]提出了超低剂量地西他滨治疗MDS的建议,其优势是保证了疗效的基础上明显减低地西他滨的副作用。文章强调地西他滨的剂量只要能够达到去除DNMT1即可,可以通过增加地西他滨应用的频率,使更多的S期肿瘤细胞暴露于地西他滨达到DNMT1的去除。体外试验也证实地西他滨3.5~7 mg/m2/d,每周3次以上,足以达到表观遗传学效应,促进造血干细胞分化作用但无细胞毒作用[31,32]。Mahfouz等[31]报道超低剂量地西他滨治疗MDS[0.1~0.2 mg/kg(相当于3.5~7 mg/m2),皮下,1-3次/周],总反应率达44%,即使高危MDS也可以获得完全血液学反应和完全细胞遗传学反应。另一方面,临床试验发现阿扎胞苷治疗MDS的疗效高于地西他滨,相关的粒细胞缺乏所致发热却少见。进一步分析发现阿扎胞苷是地西他滨磷酸盐的前体,FDA推荐阿扎胞苷的常规剂量50~75 mg/m2约相等于地西他滨7.5 mg/m2。相信将来的临床试验会进一步探讨地西他滨剂量是继续沿袭20 mg/m2/d×5天或改用超低剂量或其它剂量更适合老年AML?老年AML的异质性难以预期治疗的疗效和推荐常规的治疗方案。老年AML患者发病时的特征是否可以指导治疗和预测生存?目前存在老年AML预后指标和预测综合评价模型,参数包括年龄,体能状态、合并症、细胞遗传学、白细胞计数和AML类型,但哪一种模型最精确尚不清楚[33-35]。低甲基化药物的深入研究使老年AML治疗开辟了新的篇章,微移植的起步使更多的高龄(≥70岁,甚至80岁以上)老年AML患者能够接受治疗,延长生存期,却不影响生存质量。一般来说,强烈化疗可能适合体能为0-Ⅱ级、无合并症、<70岁老年AML,有反应者继以非清髓或RIC移植;而大多数老年AML既然不能通过增加细胞毒药物的方案而延长总生存期,那么选择对患者正常造血干细胞无毒性的药物(如低剂量或超低剂量的低甲基化药物)和成分(如制备过的供者干细胞)联合小剂量的细胞毒药物是否为将来的研究重点。
老年急性髓细胞白血病治疗现状与思考The actual state and thinking in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia钱思轩 李建勇南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科[关键词] 白血病, 髓细胞, 急性; 老年; 治疗;Key word acute myeloid leukemia; elderly; treatment 急性髓细胞白血病(AML)是成人常见的一种白血病,据我国2010年的初步统计,年新增白血病近16000例,其中50%以上为AML(非急性皁幼粒细胞白血病)。AML在老年中更常见,在美国60岁以上每年新增AML约14500例,其中1/3超过75岁,在欧洲年新增约18000例。世界人口已逐步出现老龄化,2012年底江苏省人口调查60周岁以上老年人占总人口的18.89%。老年AML的发病率呈逐年上升趋势,因此老年AML的基本疾病特点和治疗也越来越受到关注。高龄是AML预后不佳的最常见因素之一,40岁以上每跨度10岁生存期逐次递减,老年AML 2年以上存活率仅10%[1]。与年轻AML相比,老年AML不仅存在与预后不良的相关因素(体能状态、脏器功能不全和合并症),而且其特有的细胞生物学特征也是预后差的因素,如常继发于骨髓增生异常综合征(MDS),常伴复杂核型和单体核型,多药耐药基因表达显著增高,而预后好的核型如t(8;21)、inv(16)和NPM1突变少见。老年AML目前尚无普遍适用的标准方案,研究报道常会出现有争议的结果,如有作者认为老年AML预后差是因为缺乏强烈化疗,而有些作者却认为强烈化疗虽能延长生存期,但与姑息性治疗相比生存质量随之降低。瑞典报道了1997年~2005年收集2767例老年AML的临床数据[2],强烈化疗比姑息治疗仅有轻度的总生存期提高。年龄是影响治疗方案选择的关键因素之一,对于60~69岁老年AML,研究者普遍认为绝大数患者能承受标准治疗,包括一部分患者可以接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。而对于70岁以上的老年AML临床试验竟然得出相反的结论,如美国Kantarjian等[3]认为≥ 70岁老年AML 强烈化疗预后差,8周死亡率达≥ 30%,中位生存期仅< 6个月,所以这群AML不能从强烈化疗中受益。而瑞典Juliusson等[4]持反对意见,认为体能状态为 0-Ⅱ级的70~79岁老年AML强烈化疗的8周内死亡率仅8%,非继发(de novo)和继发AML患者的2年生存率分别为35%和5%左右,所以大部分70~79岁的AML患者能从强烈化疗中获益。目前尚缺乏一个统一的客观标准来判断患者能否承受强烈化疗,研究表明60~65岁AML同时体能状态好(0-1),染色体核型良好,阿糖胞苷联合蒽环类的“3+7”方案可以得到长生存,为最佳的治疗方案。从Lwenberg 等[5]研究中提示这群患者更有益于高剂量的蒽环类药物(柔红霉素90 mg/m2/d代替了45 mg/m2/d),完全缓解(CR)率从54%上升至64%,有效者采用阿糖胞苷循环的巩固治疗或减低剂量的allo-HSCT。然而这亚群的患者数目极其有限,在国内,考虑患者体能、并发症、营养等因素,接受强烈化疗的老年AML为数不多。20世纪90年代初超过2/3老年AML患者选择支持治疗,中位生存期仅1个月[6]。小剂量阿糖胞苷仅比羟基脲治疗延长了1个月,对于核型不佳的AML老年患者,生存率和CR率均未提高。国内外学者不断研究新的方案以期提高患者的长期生存同时降低治疗相关的副作用,如新药吉妥单抗(GO)、氯法拉滨(clofarabine)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)和地西他滨(decitabine)。GO单药治疗初发老年AML,CR率可达25%[7],但鉴于一项Ⅲ期临床试验数据,2004年8月至2009年8月共入组637例年轻初发AML患者,发现GO并不提高患者的CR率、无病生存率和总生存率[8],考虑GO的副作用,于是2010年GO从市场上撤回。根据多中心临床试验的结果,最近美国综合癌症网(NCCN)提出氯法拉滨、5-阿扎胞苷和地西他滨为老年AML的可选择治疗方案。氯法拉滨、5-阿扎胞苷在国内尚未上市,所以国内学者关注的焦点是地西他滨单用或联合小剂量化疗治疗老年AML。 地西他滨(5-氮杂-2'-脱氧胞苷)是胞嘧啶类似物,60年代早期由Pliml和Sorm首次合成。在肿瘤细胞内,地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化,以磷酸盐的形式与 DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制 DNA合成诱导细胞死亡,发挥其细胞毒作用;低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与 DNA甲基化转移酶(DNMT)共价结合,使 DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。地西他滨通过逆转DNA甲基化过程,诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。临床上研究者对地西他滨的剂量进行了不断探索。早期临床试验采用高剂量地西他滨(每个周期总剂量达~1000 mg/m2)单用或联合蒽环类药物,结果血液学和非血液学毒性较大[9,10]。80年代认识到低剂量的地西他滨作用机制为低甲基化作用和促进肿瘤细胞分化作用,而对正常造血干细胞无损害[11]后,Ⅰ-Ⅲ期地西他滨的临床试验应时而生。首先2004年报道的Ⅰ期临床试验[12],探讨不同的低剂量地西他滨(5,10,15或20 mg/m2/d,共10-20天)治疗恶性血液病的疗效和安全性,结果显示地西他滨15 mg/m2/d×10天的方案疗效最佳,反应率达65%,耐受性良好。同时依据地西他滨20 mg/m2/d 的5天方案治疗MDS的有效性和良好的安全性,华盛顿大学一项Ⅱ期临床试验[13]采用地西他滨20 mg/m2/d的5天方案治疗55例高危初治的老年AML(中位年龄74岁,中危或高危核型,42%继发性AML,中位骨髓原始细胞50%),中位3个周期的地西他滨,总反应率25%,29%疾病稳定,中位生存期7.7个月,反应者中位生存达14个月,30天内死亡率7%,安全性好。令人惊喜的是那些伴有高危核型的AML患者具有相同的反应率,部分患者最终达到完全细胞遗传学缓解,而这在小剂量阿糖胞苷的治疗是极其少见,可惜的是在Ⅲ期临床研究中未对这类亚群的患者进行分层分析[14]。良好的试验结果和耐受性为后期的Ⅲ期临床试验开辟了地西他滨应用剂量的平台。Kantarjian等[15]报道初诊老年AML随机开放多中心Ⅲ期临床试验结果,目的评估小剂量地西他滨与低剂量阿糖胞苷或支持治疗的利弊,研究入组632例65岁以上的老年初诊AML,结果地西他滨单用组比选择性治疗组(小剂量阿糖胞苷或支持治疗)的生存期略有延长(7.7个月vs 5.0个月)。研究者陆续报道了地西他滨联合其它药物治疗AML的Ⅰ期临床试验[16-18],Scandura等[17]探讨了不同剂量地西他滨(总剂量60 mg/m2,100 mg/m2和140 mg/m2)联合DA治疗AML,总不良反应未比单用DA增加。在不同分组中CD34+骨髓细胞的DNA均出现了低甲基化,而地西他滨20 mg/m2×3天的DNA低甲基化趋于最明显。考虑到地西他滨20 mg/m2×7天的不良反应较明显,作者建议之后的Ⅱ期临床试验可采用地西他滨(20 mg/m2×5天)的联合治疗。而地西他滨(20 mg/m2/d的5天)联合治疗AML的其它Ⅰ期临床试验均证实了此剂量的安全性良好[17,18]。Yang等[19]分别采用不同剂量地西他滨(5 mg/m2/d、10 mg/m2/d、15 mg/m2/d、20 mg/m2/d和100 mg/m2/d)治疗白血病患者,监测DNA低甲基化状态,发现LINE基因甲基化从70.2%分别下降至71.4%、62.8%、60.1%、59.4%和 55.7%,呈现了一个剂量依赖的下降曲线。 我国学者常采用减低剂量的化疗方案治疗老年AML,如CAG方案(G -CSF、小剂量阿糖胞苷联合小剂量阿克拉霉素的14天方案) 已在老年AML中广泛使用,疗效和耐受性均显示良好[20,21],我们之前也曾报道老年AML患者受益于CAG方案[20],对年龄分层分析发现70岁以上的老年AML生存期却并未延长,受益者主要为60~69岁患者。从多个报道的结果我们不难看出CAG的疗效显然高于单用地西他滨。如何增加疗效却不增加细胞毒作用的治疗方案是国内外学者一直探讨的。低剂量地西他滨的主要作用机制为促进细胞分化、低甲基化作用,在此基础上再联合小剂量的细胞毒药物治疗老年AML能否达到增效,毒性不增加的目的?
不典型慢性髓性白血病(aCML)是罕见的骨髓增生异常(MDS)/骨髓增生性肿瘤(MPN)亚型。然而,目前对于aCML是否有别于未分类MDS/MPN(MDS/MPN-U)仍不清楚。本研究纳入134例患者,其中65例(49%)为aCML,其余的69例(51%)为MDS/MPN-U。分析结果显示,aCML具有诸多不良特征,以及不良的总生存结果(12.4 vs. 21.8个月,P=0.004)和不良的无AML生存结果(11.2 vs. 18.9 个月,P =0.003)。aCML的特征为白细胞增多和血液中出现髓系前体细胞,而非粒细胞生成异常,是独立的不良预测因子。其他因子(如乳酸脱氢酶、血液中出现原始粒细胞、血小板和细胞遗传学)可进一步对MDS/MPN-U(而非aCML患者)风险进行分层。总之,世界卫生组织(WHO)2008年的标准将aCML确定为一类有别于MDS/MPN-U的患者亚群,具有独特的特征表现;MDS/MPN-U分类具有异质性,可根据临床病理参数对患者风险进一步分层。该研究正式发表于2014年4月份的《血液》杂志上(Blood.2014 Apr 24;123(17):2645-51.)。Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.Atypical chronic myeloid leukemia (aCML) is a rare subtype of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm (MDS/MPN) largely defined morphologically. It is, unclear, however, whether aCML-associated features are distinctive enough to allow its separation from unclassifiable MDS/MPN (MDS/MPN-U). To study these 2 rare entities, 134 patient archives were collected from 7 large medical centers, of which 65 (49%) cases were further classified as aCML and the remaining 69 (51%) as MDS/MPN-U. Distinctively, aCML was associated with many adverse features and an inferior overall survival (12.4 vs 21.8 months, P = .004) and AML-free survival (11.2 vs 18.9 months, P = .003). The aCML defining features of leukocytosis and circulating myeloid precursors, but not dysgranulopoiesis, were independent negative predictors. Other factors, such as lactate dehydrogenase, circulating myeloblasts, platelets, and cytogenetics could further stratify MDS/MPN-U but not aCML patient risks. aCML appeared to have more mutated RAS (7/20 [35%] vs 4/29 [14%]) and less JAK2p.V617F (3/42 [7%] vs 10/52 [19%]), but was not statistically significant. Somatic CSF3R T618I (0/54) and CALR (0/30) mutations were not detected either in aCML or MDS/MPN-U. In conclusion, within MDS/MPN, the World Health Organization 2008 criteria for aCML identify a subgroup of patients with features clearly distinct from MDS/MPN-U. The MDS/MPN-U category is heterogeneous, and patient risk can be further stratified by a number of clinicopathological parameters.
《地西他滨治疗老年初诊急性髓细胞白血病的多中心、开放性、Ⅲ期临床试验--注册试验DACO-016》解读朱雨钱思轩李建勇作者单位:南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科,南京210029通讯作者:钱思轩,qiansx@medmail.com.cn急性髓细胞白血病(AML)是成人常见的一种白血病,在美国每年约新增12,330例,在欧洲约新增18,000例。AML在老年中更常见,老年AML是一组预后很差的恶性血液病,主要与以下几个因素有关:继发于骨髓增生异常综合征(MDS)的比例增高;预后不良的核型多见;多药耐药基因(MDR)表达增高。年龄是AML中的独立预后因素之一,5年生存率在年轻AML患者超过50%,而在70岁以上的老年患者,即使应用强烈化疗,5年生存率仅在10%以下[1,2]。由于老年患者常体能状态(PS)差、伴随疾病等因素使得治疗受限。“3+7”方案(阿糖胞苷联合蒽环类药物)仍然是老年AML治疗的基础,尽管强烈化疗完全缓解率(CR)率可达35%~55%,但8周的相关死亡达20%,70岁以上甚至达30%,所以老年AML尤其70岁以上的患者是否能从强烈化疗中受益尚不清楚[2]。老年患者基础疾病发生率高,脏器代偿能力差,对于化疗的耐受性差,加之本身疾病预后很差,导致很多老年AML患者无条件或无意愿进行正规的治疗。因此,如何提高老年AML的疗效,延长生存期及改善生存质量成为目前亟待解决的问题。目前国内外研究者不断探讨新的方案以期提高患者的长期生存同时降低治疗相关死亡率,包括提高蒽环类药物[3]或阿糖胞苷剂量[4],新药如克拉屈滨[5]、DNA低甲基化药物单用或联合其他药物[6-10]。最近国际综合癌症网(NCCN)[11]、欧洲白血病网[12]和欧洲肿瘤学[13]提出建议对老年AML使用包括小剂量阿糖胞苷、5-阿扎胞苷和地西他滨方案治疗。近年来全球各医学中心也在积极尝试包含去甲基化药物单药或者联合化疗,使得老年AML患者的缓解率明显增高,并且从初步数据看来,生存期也得到一定的延长。那么去甲基化药物对于老年AML的疗效及安全性究竟如何?与既往常用的小剂量皮下注射阿糖胞苷或者仅给予支持相比是否有优势?今年6月份发表在JClinOncol杂志上的一篇关于在初诊老年AML中进行的随机开放的多中心Ⅲ期临床试验结果[6],目的即为评估地西他滨与低剂量阿糖胞苷或支持治疗的利弊。这个临床试验共入组632例65岁以上的初诊老年AML患者,须满足以下条件:预后中等或者预后差核型,ECOGPS0~2分,白细胞计数4.0×109/L以下,肝肾功能良好,预计患者的生存期超过12周。患者按1:1随机分为地西他滨治疗(DAC)组或选择性治疗(TC)组(低剂量阿糖胞苷或支持治疗)。而随机分层的参数是年龄、核型危险程度、ECOGPS评分。DAC组的老年AML患者给予每4周一次连续5天地西他滨20mg/m2静脉滴注1小时。TC组的患者根据医生的建议自行选择以下治疗方案之一:最佳的支持治疗(SC),或小剂量阿糖胞苷(Ara-C)治疗:即每4周一次连续10天皮下注射阿糖胞苷20mg/m2。本临床试验的主要观察指标为两组的总生存(OS),次要观察指标是两组的CR、CRp(血小板未恢复)和不良事件(AE)发生率。该临床试验从2006年1月至2009年4月,65个中心共入组485例符合条件的患者,多为一组高危AML人群:2/3以上的患者370岁,35.3%患者为继发AML;36%患者为预后差的AML,24.3%患者ECOG评分2分;治疗前骨髓原始细胞中位比例为46%。DAC组242例,TC组243例,其中215例接受小剂量Ara-C,28例接受SC。最终两组可评估的病例数分别是238例和237例。结果显示DAC组患者较TC组取得更高的CR率+CRp率,分别为17.8%和7.8%(p=0.001),两组达到最佳缓解的中位时间分别是4.3个月(3.8~5.1个月)和3.7个月(2.8~4.6个月),两组分别有23.6%和30.9%的患者失访或未复查骨髓情况。两组对治疗的耐受性比较显示DAC治疗的耐受性良好,到2010年统计数据时,DAC组患者接受了中位数为4个疗程(1~29个疗程)的治疗,而Ara-C组患者仅接受了中位数为2个疗程(1~30个疗程)的治疗,SC组患者接受了中位数为2(1~28)个疗程的治疗。63例(26.5%)的DAC组患者至少接受了9个疗程DAC的治疗并继续接受治疗,而相比Ara-C组仅有32例(15.4%)未退组。在DAC组的患者中,能够坚持治疗的中位时间是4.4个月,而TC组仅为2.4个月。文章中分析其可能的主要因素是DAC组良好的疗效以及患者更强的治疗愿望。2009年10月进行最初OS分析时已有396(81.6%)例患者死亡,DAC组中位OS为7.7个月(6.2~9.2个月),而TC组中位OS仅5.0个月(4.3~6.3个月),但两组的OS无统计学差异。至2010年10月92%的患者已经死亡,而两组间的OS发生了统计学的差异(p=0.037)。研究者根据年龄、细胞遗传学和ECOG多参数危险模型分层分析发现DAC组/TC组的相对死亡比率(HR)为0.82。多变量COX风险模型显示一部分患者可以受益于DAC的治疗,即具有以下特征的患者:370岁、原发AML、骨髓原始细胞30%以上、中危组核型、ECOG2分。而骨髓原始细胞30%以下的患者DAC治疗并未获得生存的优势,可能与这群患者数量较少有关系,并且DAC组患者的预后因素相对于TC组更差。AE(包括3~4级AE、导致治疗中断或者死亡)的总发生率两组相当(0.43vs0.48),最常见的3~4级治疗相关的AE包括血小板减少(DAC组40%,Ara-C组35%,SC组14%)和贫血(DAC组34%,Ara-C组27%,SC组14%)。大部分患者至少有1次严重的AE,如粒细胞缺乏伴发热(DAC组24%,Ara-C组16%,SC组0%),肺炎(DAC组20%,Ara-C组16%,SC组10%)及疾病进展(DAC组11%,Ara-C组14%,SC组7%)。早期死亡率方面,DAC组和Ara-C组在首次接受治疗30天内死亡分别为21例(9%)和17例(8%),60天死亡率分别为19.7%(DAC组)、23%(Ara-C组)和34.5%(SC组)。严重的AE(24%vs19%)或疾病进展(7%vs8%)是死亡的主要原因。排除不同治疗周期的差异因素后,发现DAC组和Ara-C组的年死亡率分别为57%和73%,可见DAC治疗组有明显的优势。华盛顿大学研究者同样用DAC5天方案治疗中位年龄为74岁的中、高危老年AML(n=55),该项目为多中心、开放性的II期临床试验,总反应率25%,中、高危AML的CR率分别是21%、24%,中位OS为7.7个月,30天内的死亡率7%[14]。俄亥俄州立大学综合癌症中心探讨了DAC连续10天治疗对老年AML的疗效,53例老年AML入组,中位年龄74(60~85)岁,其中近一半为高危患者,总反应率64%,CR率上升到47%,其中正常核型和复杂核型的AML的CR率分别为52%和50%,30天和60天内死亡率分别为2%和15%[7]。同样一项III期临床试验回顾性的比较了低甲基化药物5-阿扎胞苷(n=55)和常规治疗(包括最佳支持治疗、低剂量Ara-C及强烈化疗)(n=58)治疗MDS的疗效,入组患者FAB分型为MDS-RAEB-T(原始细胞320%),按照新的WHO标准回顾性的诊断为AML,研究数据显示出5-阿扎胞苷较常规治疗有明显的优势,两组中位OS为25个月vs16个月(P=0.005),但5-阿扎胞苷和低剂量Ara-c组的生存期为25个月vs17个月,无统计学差异(P=0.08)。但在此临床试验中,选择患者入组时存在偏倚,如预后较差的AML(初诊时WBC>10×109/L)作为排除指标,而5-阿扎胞苷治疗组多为预后较好的AML(初诊MDS的中位原始细胞比例仅为23%)[8]。法国另一宗5-阿扎胞苷临床试验入组中位年龄为73岁的老年AML(n=138),中位OS也仅为10.2个月[9]。而DACO-016试验入组的患者包含了相当一部分原发高危AML或者继发AML,中位原始细胞比例达为46%,预后差的核型改变多见。可见此试验中DAC的疗效更具有说服力。DAC联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂或化疗已越来引起关注[5,10]。在我国和日本,CAG方案已广泛用来治疗AML和MDS,尤其老年AML,疗效和耐受性均良好[15]。我们之前也曾报道老年AML受益于CAG方案[16]。我们最近采用小剂量DAC(15mg×m-2×d-1)联合减低剂量的改良CAG方案(已注册中国临床试验:ChiCTR-ONC-11001700)治疗50例老年初诊AML,1个疗程后,48例可评估患者总反应率87.5%(CR77.1%,部分缓解16.7%),370岁AML患者(15例)CR率93.3%,早期死亡率(4周内)4%,该方案的耐受性好,初步显示良好的疗效。总之,目前多项的临床试验的结果均充分肯定了低甲基化药物单用或联合其它药物治疗预后差的老年初诊AML能够延长总生存期,提高缓解率。而且还肯定了其的安全性及可耐受性。DAC联合化疗有可能显著改善老年AML患者的预后,值得进一步探讨。
急性髓细胞白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病,占成人急性白血病的80%以上,其年发生率约是每10万人中有2.3人,而且年纪越大发生的机会越高,而治疗难度和风险随年龄增加而增高。骨髓增生异常综合征是一组克隆性造血干细胞疾病,其特征为血细胞减少,髓系细胞一系或多系病态造血,无效造血及高风险向白血病转化,及时的治疗可以阻断或治愈该疾病。为了能使您更好地了解疾病,鼓起战胜疾病的信心,我科举办第一届老年急性髓细胞白血病及骨髓增生异常综合征患者健康教育讲座,具体安排如下:一、时间:2013年03月28日(星期四) 下午14:30二、地点:江苏省人民医院门诊18楼会议室三、主题及主讲:1、14:30-14:45 主持:江苏省人民医院血液科李建勇教授2、14:45-15:15老年急性髓细胞白血病的相关疾病知识钱思轩教授3、15:15-15:45 骨髓增生异常综合征的相关疾病知识张苏江教授4、15:45-16:15 患者问答与互动欢迎广大感兴趣的朋友前往听课!
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):患者女,29岁,怀孕前发现血小板减少,之前在江苏省中医院用过药物治疗,但一直没有改善,现已维持了7年多,现在经县级医院检查发现血小板达54,经常发生头晕现象,身上也偶尔出现一些紫斑,医生要求积极治疗.经过治疗没有发现好转,保持原来的数值.问题:1、此种症状是否有医治好的可能?2、是不是什么不好病的预示?3、需要做些什么治疗?能否预约您看病治疗? 江苏省人民医院血液内科钱思轩:建议您进行骨髓检查,7年的血小板减少起码说明不是恶性疾病。而血小板减少的原因需进一步检查。头晕现象好像与血小板减少关系不大。 患者:谢谢你医生!
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):刚得病柔红,阿糖M2要移植吗?不移植怎么化疗呢?时间多久? 江苏省人民医院血液内科钱思轩:M2是急性髓细胞白血病常见的类型,需根据您的细胞生物学特点来决定做自体干细胞移植或异基因干细胞移植。M2只是形态学诊断,预后及其进一步的治疗根据细胞遗传学、分子生物学等特点。 患者:不移植可以治疗好吗 江苏省人民医院血液内科钱思轩:白血病能看好的也不少。是否需要异基因干细胞移植必须看您细胞的生物学特点,都是M2,其治疗方法也不完全一样。所以我不可能笼统说M2不移植就可以看好
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):发病时间是在2011年9月,主要症状是胸口胀痛,白细胞升高。就诊医院在江西省萍乡市确诊慢性粒细胞白血病吃了格烈卫,现在病情稳定想知道干细胞移植要多少费用,,如果不移植有多少年的生命 江苏省人民医院血液内科钱思轩:口服格列卫已成为慢性粒细胞白血病的第一治疗方法,我已有服用10多年格列卫一直很好的病人,所以目前的理论认为长期格列卫治疗能持续保持血象、骨髓和细胞遗传学的正常。移植初期大约15-20万。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):女,33岁,身体一直很好。最近两次血常规却多项不正常(括号内为参考范围):WBC 2.9 (4-10),Gran#中性粒细胞数1.4(2-7),淋巴细胞百分比46.5(20-40),中性粒细胞百分比46.9(50-70),红细胞压积34(37-48),MCH 33.8(27-31),MCHC 367(320-360)无1.想知道这样的血常规意味着什么?2.想知道如何解决 江苏省人民医院血液内科钱思轩:从您描述的来看只是白细胞低,红细胞检查中有部分值不再正常范围内,就单凭这血常规只是发现了些问题,具体原因需要进一步检查。白细胞减少很多原因,有些需要治疗,有些只是观察无需治疗。但这必须是检查后才能知晓。 患者:那我应该进行哪些检查?谢谢! 江苏省人民医院血液内科钱思轩:MCH,MCHC均高于正常,您可以先检查下叶酸,维生素B12的检查,同时看下生化(肝肾功能及黄疸等指标) 患者:非常感谢您的耐心答复